2022年8月30日，复旦大学生物医学研究所/附属儿科医院余发星研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上发表了一篇题为“Transmembrane protein KIRREL1 regulates Hippo signaling via a feedback loop and represents a therapeutic target in YAP/TAZ-active cancers”的研究论文。该研究报道了跨膜蛋白KIRREL1不仅是Hippo信号通路的调控蛋白，同时也是该通路效应蛋白YAP/TAZ转录因子的靶基因，从而提出了Hippo信号通路相关肿瘤的靶向治疗新策略。复旦大学临床医学院八年制博士生顾远为本论文第一作者，余发星研究员为通讯作者。
Hippo信号通路在肿瘤发生发展中起关键作用，其下游的YAP/TAZ转录因子在多种肿瘤中被显著激活，是肿瘤发生发展重要驱动因素。因此，靶向Hippo信号通路的肿瘤治疗策略具有巨大的临床转化前景。然而，目前Hippo通路靶向策略主要集中在通路核心激酶和YAP/TAZ转录活性方面，并且尚无相关药物进入临床用于肿瘤治疗。近年来，基于抗体和细胞的靶向治疗蓬勃发展，如果能鉴定出一种体现细胞Hippo信号通路活性的细胞表面蛋白标志物，将为Hippo信号通路靶向治疗带来全新的突破口。
在此背景下，该研究团队通过一种整合临床数据与蛋白相互作用组（interactome）的筛选策略，发现跨膜蛋白KIRREL1是Hippo信号通路全新调控元件。研究发现：1）KIRREL1同时结合Hippo通路核心元件LATS1/2及SAV1，有效介导Hippo信号传递；2）KIRREL1过表达显著抑制YAP/TAZ活性及遗传小鼠胆管癌发生，说明KIRREL1有较好的抗癌功能；3）YAP/TAZ直接调控KIRREL1基因转录，因此KIRREL1可以作为YAP/TAZ活性的细胞表面标志物以及生物大分子药物靶点。
该研究发现了Hippo信号通路全新调控蛋白KIRREL1对于该通路精细的负反馈调控作用，并由此提出了Hippo信号通路新的靶向治疗策略。研究结果将有助于实现对YAP/TAZ活性依赖的肿瘤进行特异性识别与靶向治疗。本研究得到科技部重点研发项目，国家自然科学基金委面上项目，上海市科委、卫健委等项目及基金的支持。